TBC POLMONARE: PATOGENESI ED ANATOMIA PATOLOGICA

TBC POLMONARE: PATOGENESI ED ANATOMIA PATOLOGICA

 

TUBERCOLOSI POLMONARE: PATOGENESI ED ANATOMIA PATOLOGICA

PREMESSA. La TBC polmonare è stata per me sempre un argomento che ho sentito di non riuscire a padroneggiare.

In tanti convegni cui ho partecipato (anche di recente) ed in molti articoli scientifici letti, non ho mai trovato esposizioni almeno per me chiare, che riuscissero a chiarirmi innanzitutto gli aspetti immuno-patologici e, di seguito, i complessi e variegati quadri radiologici che ne derivano.

Ho cercato pertanto attraverso una revisione di alcuni lavori di tentare una chiarificazione, a me stesso e spero anche ad altri, riguardo tale difficile argomento, ritornato prepotentemente di attualità in epoca AIDS.

Pur non avendo la presunzione di pensare di illuminare improvvisamente i Radiologi del torace, propongo di seguire lo schema nel quale credo.

Secondo tale schema (non certo di mia invenzione), io pongo ad un primo livello l’attento studio della patogenesi di malattia, dalla quale molto spesso s ricavano quasi in automatico le alterazioni anatomo-partologiche. In un’epoca tecnologica molto avanzata, la TC multistrato, come sappiamo ad elevatissimo potere di risoluzione spaziale, è in grado di operare precise correlazioni anatomo-radiologiche. Cosicché partendo dal meccanismo patogenetico, attraverso la via anatomo-patologica, spesso possiamo ricavarci, con ragionamenti consequenziali, infine la semeiotica radiologica, soprattutto TC ovviamente.

Proviamo lo schema.

PATOGENESI, ISTO-PATOLOGIA.

Il micobatterio tubercolare, per via aerogena, nella misura in cui riesce a raggiungere gli alveoli, viene fagocitato dai macrofagi alveolari; nel suo primo contatto esso può sopravvivere, e moltiplicarsi entro i macrofagi stessi.

Questo avviene grazie al fatto che il micobatterio tubercolare ha i mezzi, una volta introiettato, per inibire la fusione fagosoma/lisosoma.

Da ciò deriva che almeno alcune delle sue componenti non possono essere adeguatamente presentate al LINFOCITA T come peptidi antigenici: è questo è un ulteriore motivo di resistenza.

Nonostante i macrofagi che hanno fagocitato i micobatteri si attivino più del solito, non riescono a distruggere tutti i micobatteri. Parte dei BK vengono distrutti e i peptidi derivati vengono adeguatamente presentati ai LINFOCITI T helper, mentre altri no.

A questo punto i macrofagi alveolari ancora non attivati, con il loro carico micobatterico, possono favorire un’iniziale estensione di “malattia” attraverso il drenaggio linfatico ai linfonodi regionali, nonché attraverso il drenaggio ematico agli organi a distanza, quali apici polmonari, linfonodi periferici, reni, cervello, ossa (batteriemia primaria).

In questa fase la risposta è prevalentemente aspecifica, esercitandosi in parte attraverso sostanze chemio-attrattive prodotte dei macrofagi alveolari infettati, e consiste nel RECLUTAMENTO dal sangue di LINFOCITI (più prontamente perché questi sono presenti in  percentuale ematica del 20-40%), e di MONOCITI (meno prontamente perché presenti in percentuale ematica solo del 9-10%).

I macrofagi alveolari, processati gli antigeni del BK, avendoli esposti sulla propria superficie cellulare, li presentano ai LINFOCITI T i quali, attraverso l’interleuchina 12 prodotta dai macrofagi stessi e dai granulociti, maturano verso la linea T helper 1 (Th1), ad azione PROINFIAMMATORIA.

In opposizione la stimolazione antigenica di granulociti basofili, mastociti, ed altre cellule linfocitarie induce la produzione di interleuchina 4, la quale shifta verso la maturazione T helper 2, ad azione ANTI-INFIAMMATORIA.

Si ritiene che sia il bilancio iniziale tra quantità di IL-12 ed IL-4 il fattore critico nella scelta della risposta in un senso o nell’altro.

Con la maturazione dei LINFOCITI CD4 linea Th1, gli effettori specifici, ci avviamo  verso la costituzione del GRANULOMA, la classica manifestazione istologica della TBC.

L’ATTIVAZIONE dei macrofagi, costantemente registrata, è dovuta appunto ai LINFOCITI Th1 (DTH), ed in particolare alla loro produzione di INF-gamma, INTERFERONE GAMMA, sostanza chiave del processo “contenitivo” l’infezione.

L’IFN-gamma è un potente attivatore dei macrofagi, di cui:

  •  amplifica la capacità fagocitaria, incrementa le molecole MHC di superficie dei macrofagi, atte a facilitare la presentazione antigenica;
  •  aumenta la sintesi di fattori di crescita polipeptidica tra cui PDGF e TGF-beta atti a stimolare proliferazione di fibroblasti e sintesi di collagene;
  • determina la trasformazione dei macrofagi in cellule epiteliodi.

Un altro importante fattore prodotto dai T CD4 helper 1 è il TNF-alfa, TUMOR NECROSIS FACTOR ALFA. Questo ha un ampio spettro di azioni sulle cellule endoteliali:

  • aumento di sintesi delle prostacicline con vasodilatazione locale;
  •  aumentata espressione di E-selectine che promuovono l’adesione di linfociti e monociti all’endotelio;
  •  secrezione di fattori chemiotattici come IL-8.

Come esito della sensibilizzazione specifica dei Th1, il processo infiammatorio tende a circoscriversi;

tuttavia se per qualche ragione (ad esempio un calo dell’immunità come nell’AIDS), lo stimolo all’attivazione si mantiene costante, persiste il rilascio di prodotti tossici nel tessuto, soprattutto REATTIVI dell’OSSIGENO ed IDROLASI ACIDE che vanno a produrre un danno tissutale.

Basandoci sui reperti secondo cui, sia la TBC primaria sia la post-primaria, possono avere un’evoluzione progressiva od un’evoluzione circoscrittiva, si distingue tra:

una prevalente REAZIONE DI IPERSENSIBILITA’, in cui predominano i fenomeni necrotici e colliquativi e quindi i danni tissutali. Questi ultimi sarebbero ascritti:

  • a necrosi di macrofagi non attivati con micobatteri replicanti all’interno;
  •  formazione di granulomi;
  •  attivazione specifica di T CD8 ad azione citotossica diretta;
  •  T CD4 con recettori gamma 6;
  •  fenomeni coagulativi (anossia);
  •  azione tossica di prodotti intermedi  del metabolismo azotato ed ossidativo dei macrofagi.

Oppure si può evidenziare una prevalente REAZIONE IMMUNITARIA CELLULO-MEDIATA, atta alla:

  •  circoscrizione del processo ed alla resistenza all’infezione.

Non è ancora ben definito se le reazioni rispettivamente di ipersensibilità, ovvero immunitaria cellulo-mediata siano espressione di:

  • una stessa sequenza immunologica;
  • o di 2 processi separati, dipendenti da antigeni diversi, o da popolazioni linfocitarie diverse, o da entrambi.

Verosimilmente è dalla prevalenza dell’uno o dell’altro meccanismo patogenetico che avremo:

  •  estensione e progressione con malattia clinicamente conclamata;
  •  oppure resistenza all’infezione che genererà una guarigione solo clinica, con possibile residuare di BK cosiddetti “dormants”,  pronti a riesacerbare il processo se dovesse intervenire una caduta della stretta sorveglianza immunologica.

Proviamo a RIASSUMERE.

I micobatteri inalati si insediano nel polmone, i macrofagi li fagocitano ed iniziano a distruggerli, processano molte proteine ed iniziano a presentare peptidi antigenici alle Th 1. (Siamo ancora in una fase prevalentemente innata).

La Th1 (DTH), attivata perchè ha riconosciuto l’antigene, diventa effettrice e produce IFNgamma; produce anche MCF e il MIF (importante perché tende a trattenere i macrofagi in situ); inoltre è stimolata la produzione di TNF-alfa.

A questo punto, inizia a formarsi il granuloma tubercolare. Qui possiamo riconoscere:

- alla periferia cellule LINFOCITI Th1 (DTH), e macrofagi a vari stadi maturativi, tra cui tipi che derivano da modifiche cui vanno incontro i macrofagi stessi. Alcuni possono allungarsi, perdere la capacità fagocitica e chiamarsi cellule epitelioidi; altri possono fondersi e dare origine alle cellule giganti multinucleate (di LANGHANS);

- I macrofagi che muoiono per esaurimento, ma muoiono anche per sostanze tossiche batteriche tubercolari, determinano a livello del “core” del granuloma si forma necrosi, si riduce la tensione di ossigeno (a discapito della sopravvivenza del micobatterio aerobio). I macrofagi morti tendono a formare una massa amorfa all'interno della massa centrale del granuloma (necrosi caseosa);

- infine esternamente alla palizzata di LINFOCITI T, e MACROFAGI nei vari tipi morfologici, può formarsi, a seguito della produzione di collagene da parte di fibroblasti attivati, un vallo fibrotico.

La guarigione inizia quando a livello del tubercolo si depositano sali di calcio (calcificazione). In caso di PREVALENTE REAZIONE CELLULO-MEDIATA, il processo infiammatorio si conclude qui: circoscrizione del processo, guarigione definitiva, oppure solo guarigione clinica con persistenza di BK dormants nel contesto del granuloma stesso

Ma si può avere di contro una PREVALENTE REAZIONE DI IPERSENSIBILITA’.

Per inciso lavori scientifici del 2005 riportano la possibilità che una RIDOTTA PRODUZIONE DI TNF-alfa possa essere implicata in questa modalità di risposta al BK.

A ridotti livelli di TNF-alfa corrisponderebbe una disorganizzazione della tipica struttura granulomatosa sopradescritta, con persistenza dello stimolo “attivante” l’infiammazione.

Il maggior danno tissutale può condurre ad una:

  • progressiva estensione dei fenomeni di necrosi caseosa;
  • al subentrare di fenomeni liquefattivi del materiale caseoso, aumento di ossigenazione, susseguente ripresa di virulenza del BK, ulteriore estensione del danno e formazione di foci flogistici di varia estensione, sino a polmoniti lobari;
  • erosione di pareti bronchiali, con formazione di “caverne”, e disseminazione
  • transbronchiale del icobatterio;
  • erosione di pareti di vasi arteriosi con disseminazione ematogena miliarica;
  • accesso micobatterico ai linfatici ed infiammazione dei linfonodi regionali;
  • estensione al cavo pleurico, da cui empiema pleurico, ed eventuale fistola bronco pleurica.

Dotati di queste informazioni, il prossimo passo è quello di vedere se possiamo ricavarci la semeiotica radiologica, verificandone la corrispondenza con i quadri, soprattutto HRCT, descritti in letteratura.

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