ADENOCARCINOMI POLMONARI: ANATOMIA PATOLOGICA (preludio all'HRCT)

ADENOCARCINOMI POLMONARI: ANATOMIA PATOLOGICA (preludio all'HRCT)

 

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE MULTIDISCIPLINARE DELL’ADENOCARCINOMA POLMONARE: ANATOMIA PATOLOGICA, PRELUDIO DEI QUADRI TC DEL TORACE

 

 L’adenocarcinoma è attualmente il più comune tipo istologico di tumore polmonare. La sua diagnosi è ormai di tipo multidisciplinare, in rapporto ai notevoli avanzamenti in campo oncologico, biologico molecolare, anatomo-patologico, radiologico e chirurgico.

 

PREMESSA. Il tumore polmonare è la più frequente causa di neoplasia, quanto ad incidenza e mortalità nel mondo. L’adenocarcinoma, il più comune sottotipo istologico di tumore del polmone e rappresenta circa la metà di tutte le neoplasie polmonari.

Nell’ambito dell’adenocarcinoma esiste un ampio spettro di divergenti aspetti clinici, molecolari, radiologici ed anatomo-patologici.

E’ stata stabilita l’importanza clinica di distinguere tra:

-il carcinoma a cellule squamose, dall’

-adenocarcinoma, e dal

-carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) non altrimenti specificato (NOS).

 

Approssimativamente il 70% di tumori polmonari sono diagnosticati e stadiati da piccoli prelievi bioptici o dalla citologia, piuttosto che da prelievi a seguito di resezione chirurgica. Si è accresciuto l’utilizzo di ago-aspirazione transbronchiale (TBNA) su guida fluoroscopia o eco endobronchiale-guidata.

Nel contesto dei tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC), la maggior parte degli anatomo-patologi possono identificare carcinomi squamocellulari ed adenocarcinomi bene o moderatamente differenziati.

Ma diagnosi specifiche sono più difficili nelle neoplasie polmonari scarsamente differenziate, ciò che si traduce in un 30% di diagnosi, in corso di piccole biopsie e/o esami citologici, riportate come carcinomi NON a piccole cellule, NON altrimenti specificati (NOS). Vi è la necessità da parte dei patologi di minimizzare al massimo diagnosi “generiche di NSCLC e di NSCLC-NOS.

 

CLASSIFICAZIONE ISTO-PATOLOGICA DI ADENOCARCINOMA.

Come detto l’approccio è multidisciplinare, richiedendo una correlazione con informazioni cliniche, molecolari, radiologiche e chirurgiche.

 

RACCOMANDAZIONE 1: Va rivisitato e cancellato il termine carcinoma bronchiolo-alveolare (BAC).

 

CLASSIFICAZIONE PER PRELIEVI DA RESEZIONI CHIRURGICHE.

Multipli studi hanno evidenziato che:

-pazienti portatori di piccoli adenocarcinomi periferici con pura crescita LEPIDICA possono presentare sopravvivenza a 5 anni pari al 100%;

-parimenti pazienti con adenocarcinomi con predominante componente LEPIDICA (LPAs), con minima invasione, presentano anch’essi un’eccellente sopravvivenza.

 

Recenti studi hanno evidenziato che il 90% degli adenocarcinomi polmonari rientrano nel SOTTOTIPO MISTO, cosicché è stata proposta una classificazione che contenesse le percentuali di ciascuno dei vari componenti istologici: ACINARE, PAPILLARE, MICROPAPILLARE, LEPIDICO e SOLIDO.

 

 

LESIONI PRE-INVASIVE.

 

Multipli studi hanno riportato, nel parenchima polmonare adiacente un adenocarcinoma resecato, dal 5 al 23% di foci di iperplasia adenomatosa atipica (AAH); coesistevano una varietà di reperti molecolari che dimostravano una correlazione con l’adenocarcinoma, includenti la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

I foci di AAH possono essere multipli fino al 7% di adenocarcinomi polmonari resecati.

Nella categoria delle lesione pre-invasive, la novità è rappresentata dall’adenocarcinoma in situ (AIS).

L’AAH è la controparte (adenocarcinomatosa) della displasia squamosa, come l’AIS è la controparte (adenocarcinomatosa) del carcinoma in situ squamocellulare.

 

IPERPLASIA ADENOMATOSA ATIPICA (AAH).

Consiste di una piccola (usualmente inferiore od uguale a 5 mm), localizzata proliferazione, con atipia mite/moderata, di PNEUMOCITI DI TIPO II e/o CELLULE DI CLARA, che “tappezzano” le pareti alveolari e talora i bronchioli respiratori. Si registra un continuum tra le alterazioni morfologiche in AAH ed in AIS.

 

ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS) non mucinoso e/o mucinoso.

 

Consiste di un piccolo (inferiore od uguale a 3 cm), localizzato adenocarcinoma con crescita di cellule neoplastiche lungo le preesistenti strutture alveolari (CRESCITA LEPIDICA), in assenza di invasione stromale, vascolare o pleurica.

ATTENZIONE: PATTERNS PAPILLARI o MICROPAPILLARI e cellule neoplastiche intralveolari sono assenti,.

AIS: non mucinosi e mucinosi..

 

I NON MUCINOSI consistono di pneumociti di II tipo e/o cellule di Clara; non ci sono riconosciute significatività cliniche nella distinzione tra pneumociti tipo II e cellule di Clara;

 

I MUCINOSI, rari, consistono di cellule colonnari, con nucleo basale ed abbondante mucina citoplasmatica.

 

Ispessimento settale con sclerosi è presente in AIS, soprattutto nella variante non mucinosa.

 

Multiple osservazioni di adenocarcinomi polmonari, per lo più NON MUCINOSI, con crescita lepidica PURA, più piccoli di 3 cm, hanno mostrato 100%di sopravvivenza a 5 anni. Tuttavia una piccola quota può essere di tipo MUCINOSO.

Dimensioni pari o inferiori a 3 cm, e margini discretamente ben definiti sono elementi importanti per escludere casi di diffusione miliare nell’adiacente parenchima polmonare ed una consolidazione lobare soprattutto nella variante mucinosa.

RACCOMANDAZIONE 2: per piccoli (dimensioni minori od uguali a 3 cm) adenocarcinomi solitari, con crescita lepidica PURA, si raccomanda il termine di adenocarcinoma in situ (AIS), il quale definisce pazienti che dovrebbero avere sopravvivenza del 100% a 5 anni.

 

ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE INVASIVO (MIA), non mucinoso e/o mucinoso.

 

Consiste di un piccolo (minore/uguale 3 cm) adenocarcinoma solitario, con un prevalente pattern lepidico, ed un’invasione, nel focus di maggiori dimensioni, minore/uguale 5 mm. MIA è usualmente non mucinoso, ma ancora una volta, in rari casi, può essere mucinoso. Per definizione solitario, i suoi criteri possono essere applicati nell’ambito di tumori multipli SOLO se gli ALTRI tumori si stabilisce essere tumori primitivi SINCRONI e non metastasi.

 

DEFINIZIONE della COMPONENTE INVASIVA del MIA.

-consiste dei sottotipi istologici altri rispetto al pattern lepidico (acinare, papillare, micropapillare, e/o solido);

-di cellule tumorali infiltranti lo stroma mio-fibroblastico.

MIA si esclude in caso di:

-invasione di linfatici, vasi sanguigni e pleura;

-se contiene foci di necrosi tumorale.

Se vi sono multiple aree microinvasive, occorre misurare la più ampia, nel suo diametro maggiore, che non deve eccedere i 5 mm. Dunque se vi sono più foci infiltrativi NON si computa la somma.

Quando i requisiti di MIA riportati sono rinvenuti, la sopravvivenza a 5 anni si approssima al 100%, pur mancando ancora evidenze conclusive. Dunque:

 

RACCOMANDAZIONE 3: per un piccolo (minore/uguale 3 cm) adenocarcinoma solitario, con predominante crescita lepidica, e piccoli foci di invasione misuranti dimensioni minori/uguali 5 mm, si raccomanda di usare il nuovo concetto di adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA).

 

LA DIAGNOSI di AIS e MIA non può essere stabilita con sicurezza senza l’analisi dell’intero pezzo operatorio.

 

ADENOCARCINOMA INVASIVO.

 

Rappresenta dal 70 al 90% delle resezioni chirurgiche polmonari.

Come detto, uno degli aspetti più importanti, è rappresentato dal fatto che questi tumori sono composti, nel 90% dei casi, da una mistura eterogenea di sottotipi istologici.

Questo consiglia di classificare l’adenocarcinoma invasivo sulla base del SOTTOTIPO PREDOMINANTE, superando la definizione “generica” di sottotipo MISTO.. Il pattern predominante viene definito come la componente che eccede almeno del 5% (invece del 10% precedente) la seconda componente più rappresentata.

 

RACCOMANDAZIONE 4: in caso di adenocarcinoma invasivo si suggerisce, nell’analisi del tumore spesso di tipo misto, l’individuazione del sottotipo predominante definito come quello presente in misura pari o superiore al 5% rispetto alle altre componenti.

 

COMPARAZIONE di ADENOCARCINOMI MULTIPLI; IMPATTO sullo STAGING.  

La definizione delle varie componenti in un adenocarcinoma di tipo misto consente, in un esame comparativo di lesioni multiple, di poter stabilire se si tratta di tumori polmonari multipli sincroni o metacroni, o viceversa di metastasi (RACCOMANDAZIONE 5).  Questo ha grande impatto sullo staging dei pazienti con adenocarcinomi multipli.

 

LEPIDIC PREDOMINANT ADENOCARCINOMA (LPA).

 

Consiste pneumociti tipo II e cellule di Clara che crescono lungo la superficie delle pareti alveolari in maniera simile a quanto descritto a proposito di AIS e MIA. In caso di adenocarcinoma INVASIVO, si deve rilevare almeno un focus “invasivo” di dimensioni superiori a 5 mm nel suo diametro massimo. Di nuovo l’invasione è definita come:

-presenza di sottotipi istologici altri che non la componente lepidica (Pneumociti tipo II e cellule di Clara);

-stroma mio-fibroblastico associato con cellule tumorali invasive;

 

La diagnosi di LPA piuttosto che di MIA è fatta se:

-il tumore invade i linfatici, vasi sanguigni, pleura;

-è presente necrosi.

ATTENZIONE: si ricorda che la crescita lepidica può occorrere in metastasi gastro-intestinali ed in adenocarcinomi invasivi MUCINOSI.

 

In questa classificazione per LPA si intende un adenocarcinoma invasivo non mucinoso con predominante componente lepidica, ed è ORA SEPARATO dall’adenocarcinoma invasivo mucinoso. Quindi la dizione LPA non dovrebbe essere usata nel contesto dell’adenocarcinoma invasivo a predominanza lepidica ma mucinoso.

Pur in assenza di certezze conclusive, la prevalente componente lepidica appare associarsi ad una prognosi migliore.

 

RACCOMANDAZIONE 6: per l’adenocarcinoma invasivo non mucinoso con prevalenza lepidica, si suggerisce di utilizzare il termine LPA in sostituzione del precedente, generico SOTTOTIPO MISTO.

 

-PREDOMINANTE ADENOCARCINOMA ACINARE. Mostra una maggiore componente ghiandolare. Cellule neoplastiche e spazi ghiandolari possono contenere mucina (ma non rappresentano la variante mucinosa del predominante lepidico mucinoso). Quando l’architettura alveolare manca e/o è presente stroma miofibroblastico, adenocarcinoma invasivo è presente.

-PREDOMINANTE ADENOCARCINOMA PAPILLARE. E’ presente una maggior componente di crescita ghiandolare lungo un “core” centrale fibrovascolare. SE il tumore ha crescita lepidica ma gli spazi alveolari sono repleti di strutture papillari, il tumore è classificato come adenocarcinoma papillare;

-PREDOMINANTE ADENOCARCINOMA MICROPAPILLARE. Il tumore presenta cellule neoplastiche che crescono in forma papillare, ma SENZA il “core” fibrovascolare. Tali foci papillari possono apparire connessi o staccati dalle pareti alveolari. Talora strutture ghiandolari ad anello possono flottare entro gli spazi alveolari. FREQUENTI LE INVASIONI STROMALI E VASCOLARI. ATTENZIONE: tumori classificati come micropapillari riguardo la componente predominante, hanno PROGNOSI INFAUSTA, con over-rappresentazione di metastasi anche quando la componente micropapillare è presente in piccola percentuale rispetto all’intero nodulo tumorale;

-PREDOMINANTE ADENOCARCINOMA SOLIDO.

 

RACCOMANDAZIONE 7: nell’adenocarcinoma polmonare diagnosticato in stadio precoce, si raccomanda la specificazione dell’addizionale componente micropapillare, quando presente, per la sua associazione con una prognosi più infausta.

 

-PREDOMINANTE ADENOCARCINOMA SOLIDO CON PRODUZIONE DI MUCINA. Presenta una maggiore componente di cellule poligonali che mancano di un riconoscibile pattern di adenocarcinoma (i sottotipi sopradescritti, compreso la predominanza lepidica). La presenza di una percentuale discreta di cellule contenenti mucina, in caso di tumore solido al 100%, è l’elemento che può differenziarlo dal carcinoma squamocellulare e dal carcinoma a grandi cellule.

                                                                                                                                                       

ELEMENTI DI D.D. tra EX BAC NON MUCINOSI e MUCINOSI.

Tali 2 entità sono ora classificate separatamente.

-(Ex) BAC non mucinosi mostrano prevalentemente mutazioni dell’EFGR, mentre (ex) BAC mucinosi una forte correlazione con mutazione del KRAS;

-l’ex BAC mucinoso attualmente è riconosciuto avere COMPONENTI  INVASIVE nella maggior parte dei casi, venendo classificato quindi come

 

ADENOCARCINOMA INVASIVO MUCINOSO. .

 

Questo sottotipo presenta aspetti istologici differenti con cellule che possiedono spesso MORFOLOGIA COLONNARE, con abbondante mucina intracitoplasmatica. Spesso l’atipia cellulare è irrilevante od assente; gli spazi alveolari contengono spesso mucina. Come nei tumori non mucinosi, tale sottotipo potrebbe presentare una mistura delle altre componenti come negli adenocarcinomi non mucinosi, compresa una componente lepidica. Questi adenocarcinomi differiscono dagli AIS e MIA mucinosi per uno dei seguenti criteri:

-dimensioni maggiori di 3 cm;

-% di invasione eccedente i 5 mm nel diametro massimo del suo focus maggiore;

-presenza di noduli multipli;

-mancanza di margini definiti con diffusione miliarica al parenchima polmonare adiacente.

ATTENZIONE:

-c’è una forte tendenza alla presentazione multicentrica, multilobare e polmonare bilaterale che potrebbe riflettere una disseminazione aerogena.

-Inoltre l’identificazione di caratteristiche cellule COLONNARI sopra descritte, permette la distinzione tra l’adenocarcinoma mucinoso (con la sua prognosi) ed altri sottotipi producenti mucina, ma non classificabili come mucinosi.

 

RACCOMANDAZIONE 8: si raccomanda di operare una separazione tra quanto era in precedenza descritto come BAC mucinoso, da quello NON mucinoso; inoltre in tale ambito, in relazione alla componente lepidica, parleremo di AIS mucinoso, MIA mucinoso, od adenocarcinoma invasivo mucinoso.

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